Okami HD, pelaajat näytellä Amaterasu, Japanin aurinko jumalatar, joka asuu muodossa legendaarinen White Wolf Shiranui yrittää voittaa Orochi, kahdeksan tärkein demoni ja tyrannimainen hirviö, joka on vastuussa kääntämällä maailma tuhoutunut joutomaata. Pelaajien on käytettävä Amaterasu maagisia kykyjä ja arsenaali asioita, hyökkäyksiä ja Celestial Brush tekniikoita palauttaa Nippon maata entiseen loistoonsa täynnä elämää ja väriä. Matkan varrella Amaterasu pyydetään auttamaan valettu omituinen ja jännittävää hahmoja ja voittaa erilaisia julma vihollisia eroon maan Orochis kirous.
Pelaajat voivat halutessaan pelata modernissa laajakuvamuodon tai alkuperäisen 2007 version 4: 3-suhde. Interaktiivinen latausruuduista alkuperäisestä pelistä on myös niin, että pelaajat voivat ansaita bonus demoni tatuointeja, jotka voidaan vaihtaa asioita peliin.
