Teini-ikäinen Peter (Andrew Garfield) on syrjäytynyt lukiolainen, joka viettää päivänsä yrittäessään selvittää omaa arvoituksellista menneisyyttään ja voittaa luokkatoverinsa Gwen Stacyn (Emma Stone) sydämen. Isä hylkäsi Peterin lapsena, mutta salaperäinen salkku vie hänet isänsä vanhan kollegan, tohtori Connorsin, luokse. Hänen isänsä salaisuuden löytäminen muovaa Peterin kohtalon - tulla Hämähäkkimieheksi ja kohdata Connorin paha alter ego, Lisko.
