Peter Parker (Tobey Maguire) jättää identiteettinsä Hämähäkkimiehenä ja yrittää epätoivoisesti elää normaalia elämää ja saada MJ:n (Kirsten Dunst) pysymään kanssaan. Mutta kun häikäilemätön roisto Doc Ock ilmestyy, Peterin on jälleen kerran kuljettava tiukkaa linjaa pelastaakseen kaikki läheisensä.
